Stamcellen terug bij af

Harald Mikkers: 'Goede onderzoekers doen geen valse beloftes'

'Terug bij af' klinkt niet bepaald als een triomf. Maar voor Harald Mikkers zou het synoniem zijn met 'eureka'. Mikkers werkt aan stamcellen. En wat hij wil is gespecialiseerde, om precies te zijn neurale stamcellen terugbrengen tot het allervroegste stadium van een cel: een ongespecialiseerde primitieve stamcel die nog alle mogelijke weefsels kan vormen. Dat heeft nog niemand gedaan.

Patiëntspecifieke stamcellijn
Mikkers, onderzoeker bij moleculaire celbiologie in het LUMC, heeft er een Veni-subsidie voor gekregen. Als hij slaagt, heeft hij een cruciale stap gezet naar de basis van celvervangingstherapieën: een patiëntspecifieke stamcellijn. Daarbij worden cellen van de patiënt zelf gebruikt, en hoeven geen embryo's te worden opgeofferd. Mikkers: 'Misschien bereiken we dat doel wel nooit, en in de nabije toekomst zitten we echt nog niet in de kliniek. Maar met zijn allen hopen we dat we er uiteindelijk uitkomen.'

Twee soorten
'Er zijn twee soorten stamcellen', licht hij toe. 'Je hebt embryonale stamcellen, die nog ieder weefsel kunnen vormen. Daarnaast heb je volwassen, gespecialiseerde stamcellen. Hersenstamcellen bijvoorbeeld, of bloedvormende stamcellen in het beenmerg. Gespecialiseerde stamcellen zorgen ervoor dat het evenwicht van afbraak en opbouw in het lichaam bewaard blijft, en dat sommige beschadigingen worden gerepareerd.'

Hersenstamcellen
'Elke rode bloedcel wordt bijvoorbeeld ongeveer een keer per drie maanden vervangen', vertelt hij. 'Daar zorgen de bloedstamcellen voor. Ook van darm- en huidcellen is steeds een nieuwe voorraad nodig. In welke mate hersenstamcellen nieuwe functionele neuronen in de mens produceren is nog niet goed bekend. Maar van muizen weten we bijvoorbeeld dat het reukorgaan heel sterk ontwikkeld is. Elke dag ontdekt een muis nieuwe geuren. De hersenstamcellen van een muis zorgen ervoor dat er steeds nieuwe reukneuronen worden aangemaakt.'

Meer weefsels maken
'Maar, vervolgt Mikkers, 'we weten nu dat bepaalde gespecialiseerde stamcellen tot meer in staat zijn. Mesenchymale stamcellen, die onder meer in navelstrengbloed zitten, kunnen bijvoorbeeld heel veel weefsels maken, zoals spier- en botweefsel. En een hersenstamcel, die in principe alleen cellen van het zenuwstelsel vormt, kan onder bepaalde omstandigheden zelfs spiercellen vormen.'

Lever, nieren en darmen
'In het lab in Zweden waar ik als postdoc heb gewerkt zijn verschillende experimenten met hersenstamcellen gedaan. Het meest controversiële was dat neurale stamcellen werden geïnjecteerd in een muizenembryo. Die cellen waren blauw gelabeld. De onderzoekers vonden vervolgens blauwe cellen in onder meer de lever, de nieren en de darmen van dat embryo. Nee, dat waren geen verdwaalde hersencellen. Daar waren het er veel te veel voor.'

Primitief stadium
Wat stamcelonderzoekers het liefst zouden willen is uit bijvoorbeeld een huidcel van een patiënt een primitieve stamcel maken, die ze vervolgens de opdracht geven zich te specialiseren tot exact de soort stamcel die nodig is om een bepaalde ziekte of beschadiging te repareren. Mikkers: 'Het onderzoek dat hiervoor nodig is kun je onderverdelen in twee gedeelten: je kunt het mechanisme van specialisatie bestuderen, maar je kunt ook bestuderen hoe een gespecialiseerde stamcel weer tot een primitief stadium terug kan gaan. Dat laatste doe ik, in mijn Veni-project.'

Fusie of niet?
Hoe kan een stamcel van specialisatie veranderen? Dat is de vraag die Mikkers bezighoudt. Wat is er gebeurd met die neurale stamcellen die in dat muizenembryo waren ingespoten, en die later overal opdoken? Mikkers: 'Er zijn twee mogelijkheden. Óf een neurale stamcel fuseert met een embryonale stamcel, en neemt de eigenschappen daarvan over. Óf neurale stamcellen gaan, onder invloed van die embryonale omgeving, zelf terug tot het stadium van een embryonale stamcelachtige cel. Ik wil erachter komen welke variant aan de orde is.'

Zelf omgevormd
Heeft hij al een idee? 'Ik denk dat het geen fusie is, hoewel onderzoek met andere soorten stamcellen wel die richting uit wijst. Bloedstamcellen lijken bijvoorbeeld in het lichaam te kunnen fuseren met spier- of levercellen, als er beschadigingen zijn opgetreden. Maar ik denk dat de neurale stamcellen zelf omgevormd worden tot primitieve cellen, zonder te fuseren met embryonale cellen. Maar daar heb ik nog geen harde bewijzen voor.'

Mikkers hoopt ook dat het geen fusie is. 'Fusie is ook interessant, daar niet van, maar je zit dan wel met een verdubbeling van het aantal chromosomen. En dat wil je niet, als je stamcellen therapeutisch wilt gaan inzetten. Je wilt juist ongemuteerde cellen in het lichaam terugbrengen.'

Groene eiwitten
Fusie uitsluiten is dus zijn eerste missie. Voor dat doel heeft hij een muis 'gemaakt' die in alle cellen een groen fluorescerend eiwit tot expressie brengt, zodat ze te identificeren zijn onder de microscoop. Uit die muis gaat hij de 'groene' neurale stamcellen isoleren. Mikkers: 'Deze groene cellen doe ik dan in een embryo. Als de embryocellen fuseren met de neurale stamcellen zal het groene eiwitje verdwijnen. Maar als de muizencellen ook in het embryo groen blijven oplichten, dan is er geen sprake van fusie.'

Cellen herprogrammeren
Fusie uitsluiten is één ding, maar daarmee is nog niet duidelijk wat er dan wel aan de hand is. Daarom gaat Mikkers ook proberen zelf neurale stamcellen in een reageerbuis te herprogrammeren tot primitieve stamcellen, door het genetisch bepaalde specialisatieprogramma van de stamcellen terug te draaien. Mikkers: 'Dat is nog nooit gedaan. We weten niet eens of het met een paar genen mogelijk is. En als het lukt, kan het best zijn dat die cellen zich toch weer anders gedragen dan gewone embryonale stamcellen. Dat weten we gewoon nog niet.'

Default-specialisatie
Waarom gebruikt hij hiervoor eigenlijk neurale stamcellen, en niet bijvoorbeeld bloedstamcellen, of die mesenchymale stamcellen uit navelstrengbloed? Mikkers: 'De default-specialisatie van embryonale stamcellen in weefselkweken lijkt in de richting van het centrale zenuwstelsel te gaan. Dat doet vermoeden dat neurale stamcellen redelijk dicht bij embryonale stamcellen staan. Als je stamcellen terug wilt brengen naar embryonale stamcellen is het misschien makkelijker als ze nog dicht bij elkaar zitten.'

De eerste zijn

Specialisatie van primitieve stamcellen in een kweekschaaltje Geel omcirkeld: primitieve stamcellen (embryonale stamcellen) Rood : zenuwstelselstamcellen (neurale stamcellen) Groen : gespecialiseerde zenuwcellen (neuronen)

'Het liefst wil je natuurlijk de eerste zijn die het kan. In Nederland ben ik bij mijn weten de enige die het probeert. Maar wereldwijd natuurlijk niet. Op een groot stamcelcongres in Canada vorige maand zei één onderzoeker dat het hem gelukt was: het terugbrengen van een gespecialiseerde cel tot ongespecialiseerde stamcel. Zonder fusie. Dan schrik je toch wel even. Maar ik heb de echte data nog niet gezien. En hij zei dat hij er vier genen voor nodig had. Misschien vind ik er wel twee waarmee het kan.'

Gescoopt
'Aan de andere kant werken ze er daar misschien wel met zijn vijven aan. Ik doe het alleen, en soms is dat wel frustrerend. Ik heb nog andere ideeën, een andere onderzoekslijn, ook veelbelovend en iets minder risicovol maar het valt niet mee om die erbij te doen. Het is altijd lastig op welk paard je moet wedden. Als je de ene lijn verwaarloost word je daar gescoopt, en andersom. Gelukkig heb ik nu een analist, Dirk Duinsbergen die zich meer op de andere lijn richt: onderzoeken of een nieuw, nog niet eerder beschreven gen de specialisatie van een neurale stamcel kan reguleren.'

'Goede onderzoekers doen geen valse beloftes'
Volgt hij de discussies over stamcelonderzoek in de media? Bijvoorbeeld over de Koreaan Hwang die beweerde patiënt-specifieke embryonale stamcellen uit huidcellen van patiënten te hebben gekloond? Achteraf bleek zijn bewijsmateriaal vals te zijn, waarna zijn publicaties zijn ingetrokken. Mikkers: 'Ja, ik volg het. Een beetje. Wat Hwang heeft gedaan kan natuurlijk helemaal niet, dat is pure fraude en daarnaast was het materiaal onethisch verkregen. Door zijn publicaties heeft hij andere onderzoekers op een verkeerd spoor gezet en valse hoop gewekt bij patiënten. Hoewel in de toekomst zo'n stamceltherapie misschien mogelijk wordt, is nu alleen het therapeutische nut van bloedvormende stamcellen bewezen. Voor de rest is het nog allemaal onduidelijk.' Bij zijn collega-onderzoekers bespeurt Mikkers dergelijke megalomane allures overigens niet. 'De algemene houding is: goede onderzoekers doen geen valse beloftes.'

Regeneratieve geneeskunde
Mikkers maakt deel uit van het onderzoeksverband regeneratieve geneeskunde in het LUMC, dat vorig jaar is opgericht. Mikkers: 'Dat is zowel fundamenteel als klinisch georiënteerd. Ik zit erin, maar bijvoorbeeld ook onderzoekers die heel graag een insulineproducerende cel willen maken, voor mensen met diabetes.' Na zijn promotieonderzoek bij het Nederlands Kanker Instituut naar leukemie, besloot Mikkers het roer om te gooien en het stamcelonderzoek in te gaan. Het sprak hem aan, en bovendien: 'Als je als wetenschapper een onafhankelijke positie wilt opbouwen moet je een niche hebben. Nu heeft iedere universiteit in Nederland wel enkele groepen die aan stamcellen werken. Het gaat heel hard. Maar enkel jaren geleden was dat nog niet het geval.'

(9 mei 2006/HP)