Zesde portret in de serie Veni-winnaars

Spelen met de menselijke afweer

Andrea Woltman: 'Ik ben niet de enige die zich bezighoudt met mogelijke cellulaire therapie, maar mijn benadering is anders.'

Transplantatie en kanker. In de ene situatie wil je dat de afweerreactie van het lichaam afneemt, in de andere moet die juist toenemen. Maar hoe manipuleer je een dergelijk mechanisme? Dendritische cellen spelen daarbij een belangrijke rol. Het zijn de cellen waarmee het immuunproces beïnvloed kan worden. Over de manier waarop ze dat doen, wordt door wetenschappers echter verschillend gedacht. Dr. Andrea Woltman kreeg een Veni-subsidie voor haar vernieuwende benadering van dit probleem. Door het sturen van de balans tussen de verschillende soorten dendritische cellen en het beïnvloeden van de levensduur ervan, verwacht ze veel invloed te kunnen uitoefenen op de afweerrespons van de mens.

De werking van een dendritische cel (DC)

Bagagewagentjes
'Dendritische cellen zijn witte bloedcellen die zich in ons hele lichaam bevinden', legt Woltman uit. 'Vergelijk ze met de elektrische bagagewagentjes waarmee hier in het ziekenhuis af en aan wordt gereden. Ze worden gebruikt om van alles op te laden en dat naar de afdelingen te brengen waar de betreffende spullen nodig zijn. Daar wordt goed- of afkeurend gereageerd op de levering en wordt deze al dan niet geaccepteerd. Dendritische cellen functioneren volgens hetzelfde principe. Zij bewegen zich door ons lichaam en verzamelen daar al het materiaal dat zich in hun omgeving bevindt, bijvoorbeeld virussen. Hun lading leveren ze af bij de lymfeklieren, waar T-cellen - een andere soort witte bloedcellen - de samenstelling ervan beoordelen. Omdat deze de infectie niet als lichaamseigen herkennen, accepteren ze die niet en veroorzaken ze een afweerreactie.' De dendritische cel dankt zijn naam overigens aan de specifieke uitlopers die ze kan vormen. Het Griekse woord 'dendron' betekent boom; de uitlopers van de dendritisch cel lijken op de vertakkingen van een boom.

Balanceren met cellen
Er zijn verschillende soorten dendritische cellen. Woltman: 'Het zijn wel allemaal elektrische wagentjes die de T-cellen aanzetten tot een bepaalde respons, maar ze hebben niet allemaal dezelfde functie. Een rood wagentje veroorzaakt een andere reactie dan een blauw. Ik ga onderzoeken hoe die verschillende typen ontstaan. Mijn hypothese is dat je kunt spelen met de functie en de respons, wanneer je meer van het ene dan van het andere type cellen creëert.' Bij vrouwen die in verwachting zijn, is al aangetoond dat de balans tussen de verschillende typen dendritische cellen verschuift. Een zwangere vrouw heeft een kind in haar lichaam dat in feite voor de helft lichaamsvreemd is. Haar lichaam moet de vrucht echter niet afstoten. 'Je ziet dus dat de balans tussen de typen cellen verandert en dat er een tolerant milieu wordt gecreëerd in het lichaam. Eigenlijk gebeurt er bij een zwangere vrouw spontaan wat ik zou willen manipuleren, bijvoorbeeld als het om transplantatie gaat', vertelt Woltman. 'Door het ontstaan van de verschillende typen te onderzoeken, zijn we in de toekomst misschien in staat om die balans kunstmatig te verschuiven.'

Lang leve de cel
Bij transplantatie wil men dat de afweerreactie afneemt, maar bij kanker moet die juist toenemen. In het laatste geval moeten de dendritische cellen immers zodanig worden veranderd dat ze de T-cellen aanzetten tot het opruimen van de tumor. Deze vorm van cellulaire therapie staat nog in de kinderschoenen, maar wordt al getest bij de behandeling van huidkanker. 'Omdat je zo'n cel gemanipuleerd hebt, wil je dat die zo lang mogelijk blijft leven', verklaart Woltman. 'Op die manier maak je optimaal gebruik van z'n nieuwe functie.' Dendritische cellen ontstaan in het beenmerg, komen van daaruit in het bloed terecht en vanuit het bloed in allerlei weefsels. Dat proces kan weken duren. De levensduur die resteert nadat een cel zijn functie als elektrisch bagagewagentje heeft uitgeoefend, is enkele dagen. 'Als ik wil bereiken dat zo'n wagentje méér kilometers maakt, moet ik zorgen dat het zuiniger rijdt.' Met haar Veni-onderzoek wil Woltman daarom ook antwoord geven op de vraag hoe de verschillende typen dendritische cellen overleven.

Baanbrekend
Woltman is niet de enige die zich bezighoudt met cellulaire therapie, maar haar benadering is wel innovatief. Vanwege dat vernieuwende karakter heeft NWO haar een Veni-subsidie toegekend. De algemene opvatting is dat het immuunproces beïnvloed kan worden door de activatiestaat van de dendritische cel te manipuleren. Hoe actiever de cel, hoe heftiger de T-celrespons, hoe rustiger de cel, hoe milder de reactie van de T-cel. Woltman: 'Ik heb dus het idee dat je ook veel invloed kunt uitoefenen door het sturen van de balans tussen de verschillende soorten dendritische cellen en door het beïnvloeden van de levensduur ervan. Ik verwacht dat mijn onderzoek leidt tot een beter inzicht in de vraag welk type cel je het beste kunt gebruiken als je cellulaire therapie wilt toepassen.'

Vooronderzoek
Woltman promoveerde in 2002 aan de Universiteit Leiden op dendritische cellen en deed sindsdien onderzoek voor de Nierstichting. Dat onderzoek gaat over het effect van bepaalde medicijnen op de dendritische cel en over de rol die deze cel speelt bij niertransplantatie. Transplantatiepatiënten krijgen veel medicijnen die erop gericht zijn om de T-cellen plat te leggen, zodat ze het donororgaan niet kunnen afstoten. De T-cellen zijn slechts de uitvoerders, het zijn de dendritische cellen die de respons veroorzaken. 'Ik denk dat je juist daarom deze cellen moet aanpakken', meent Woltman. 'Ik heb ontdekt dat je niet alleen hun levensduur, maar ook hun functie kunt beïnvloeden als je dendritische cellen met corticosteroïden kweekt. Prednison is het bekendste voorbeeld van een dergelijk steroïd. De cellen kunnen dan nog wel met de T-cellen communiceren, maar lokken een hele rustige respons uit in plaats van een heftige, waardoor het donororgaan niet wordt afgestoten. Ze laten de bagage in hun wagentje dus nog wel zien, maar geven niet het signaal tot opruimen.' Dit voorjaar rondt Woltman haar werk voor de Nierstichting af en start ze met haar Veni-onderzoek naar ontstaan en bestaan van de dendritische cel.

18 april 2006/DH/Suzanne Herlaar