Micropartikels, kanker en trombose

Kankerpatiënten hebben een sterk verhoogde kans op trombose. Afhankelijk van het tumortype is die kans een aantal malen tot bijna 60 maal zo groot als in een gezonde populatie. De uitschieters gelden vooral voor patiënten met tumoren van klierweefsels, zoals alvleesklierkanker.

Betere preventiemethoden
Klinisch oncologe dr. Susanne Osanto onderzoekt al een paar jaar de samenhang tussen kanker en trombose, onder het motto: 'Meer kennis kan leiden tot een betere behandeling van patiënten, doordat je wellicht betere preventiemethoden kunt ontwikkelen.' Samen met biochemicus prof. dr. Rogier Bertina, die gespecialiseerd is in bloedstolling, en fysicus dr. Tjerk Oosterkamp, heeft ze nu een subsidie van KWF Kankerbestrijding gekregen om onderzoek te doen naar wat volgens haar de boosdoeners zijn: minuscuul kleine celdeeltjes die door de bloedbaan zwerven. De inbreng van fysicus Oosterkamp is de AFM-microscoop: een tastmicroscoop waarmee hij biologisch materiaal op nanoschaal in beeld kan brengen.

Agressieve vormen van kanker en trombose
Het risico op trombose is in veel ziekenhuizen niet bekend, en dat is gevaarlijk, zo waarschuwde klinisch oncologe dr. Susanne Osanto vorig jaar; bij een veneuze trombose ligt een levensgevaarlijke longembolie snel op de loer. Daarnaast kan een trombose een waarschuwingssignaal zijn voor kanker. Achteraf blijkt het nogal eens een van de eerste signalen te zijn geweest. Bovendien hebben kankerpa-tiënten die trombose ontwikkelen ook nog eens een slechtere prognose dan kankerpatiënten die geen trombose krijgen. Er is dus niet alleen een sterke associatie tussen kanker en trombose, maar ook tussen erg agressieve vormen van kanker en trombose.

Boosdoener: micropartikels?
Hoe de relatie tussen kanker en trombose precies in elkaar zit is nog onvoldoende bekend. Kwaadaardige tumoren lijken niet alleen trombose te veroorzaken, maar andersom lijkt trombose ook een rol te spelen bij de groei en uitzaaiing van tumoren.
Osanto denkt echter de oorzaak in het vizier te hebben: micropartikels. Dat zijn heel kleine deeltjes die vrij door de bloedbaan zwerven. Het zijn nanodeeltjes, kleiner dan 1 micrometer, die bij gewoon bloedonderzoek niet worden ontdekt. Lang zijn deze deeltjes beschouwd als een afvalproduct van cellen, zonder functie, maar dat blijkt niet te kloppen. Micropartikels doen wel degelijk iets. Het zijn, zo weet men nu, heel kleine afgesnoerde celfragmentjes die door het bloed gaan zwerven. Deze celfragmentjes nemen een stuk van het buitenmembraan van de cel mee waarvan ze afkomstig zijn. En op dat buitenmembraan kunnen de eigenschappen zitten van die cel. De micropartikels kunnen dus eiwitten tot expressie brengen die ook op de moedercel zitten.

Stollingsproces
Osanto: 'Ik denk dat een deel van die micropartikels afkomstig is van kankercellen. En als dat zo is, kunnen ze drager zijn van eigenschappen van de kankercellen zelf. Doordat ze zo klein zijn, kunnen ze overal in het lichaam kwaad aanrichten.'

Een van de eiwitten die de micropartikels tot expressie brengen is het belangrijke eiwit tissue factor, dat het hele stollingsproces ontketent en in stand houdt. Osanto denkt echter dat tissue factor ook het proces van metastasering van kanker bevordert. En micropartikels kunnen nog veel meer. Osanto: 'Ik ben ervan overtuigd dat we zullen ontdekken dat deze kleine deeltjes in staat zijn het immuunsysteem te omzeilen of zelfs te remmen. Hierdoor kan het kankerproces verder verergeren.'

Eigenschappen op oppervlak
Tot dusver geven haar onderzoeksresultaten haar gelijk. Als eersten hebben Osanto, haar promovendus Margot Tesselaar, en Bertina aangetoond dat patiënten met een uitgezaaide vorm van pancreascarcinoom - patiënten met een zeer slechte prognose - micropartikels in hun bloed hebben met een hoge tissue factoractiviteit. Ook toonden Osanto c.s. eigenschappen aan op het oppervlak van de micro-partikels, die erop wijzen dat een deel van deze partikels afkomstig zouden kunnen zijn van kankercellen.

Afweercellen
Promovendus Tesselaar heeft intussen van veel patiënten met verschillende vormen van kanker in verschillende stadia van de ziekte bloedmonsters verzameld, waar de groep meer onderzoek mee zal verrichten. Dit onderzoek zal verder worden uitgebreid met experimenten die licht moeten werpen op de interactie tussen micropartikels en afweercellen van het immuunsysteem.

Technieken
De onderzoekers hebben al een heel scala van geavanceerde technieken en methoden aangesproken om micropartikels te onderzoeken: een flow cytometer, confocale laser microscopie, electronenmicroscopie en functionele assays om te onderzoeken welke eiwitten er op de oppervlakte van de micropartikels aanwezig zijn, en of er inderdaad actief tissue factor tot expressie wordt gebracht, dat in staat is de stollingscascade op gang te brengen.

Tastmicroscopen
Om de vorm en eigenschappen van deze minuscuul kleine deeltjes nog beter te kunnen bestuderen riepen ze voor dit KWF-project de hulp in van fysicus dr. Tjerk Oosterkamp. Hij maakt deel uit van de onderzoeksgroep grensvlakfysica, die naam heeft gemaakt met het ontwikkelen en steeds verder verfijnen van tastmicroscopen: microscopen die met een naaldje een oppervlak op het niveau van atomen aftasten, en vervolgens de gegevens met behulp van laserstralen omzetten in beelden. Oosterkamps specialisme is het bestuderen van biologisch materiaal met een speciaal soort tastmicroscoop, de Atomic Force Microscope of AFM.

Marker-eiwitten
Oosterkamp: 'Met de AFM kun je heel kleine deeltjes makkelijker zien dan met lichtmicroscopie. Je kunt de afmetingen van die micropartikels beter bepalen, omdat ze iets kleiner zijn dan de golflengte van het licht. Ze hebben een diameter van zo'n 1000 tot 10.000 atomen. Met de tastmicroscoop voel je zo'n micropartikel als een bobbel. We onderzoeken dus hoe groot ze zijn, maar ook waar ze vandaan komen. Zijn ze afkomstig van bloedplaatjes, wat normaal is, of van kankercellen? Dat kun je zien aan specifieke marker-eiwitten op zo'n micropartikel. Die zijn óf van bloedplaatjes, óf van een kankercellen afkomstig. Daar gebruiken we een trucje voor: we maken aan het naaldje van de microscoop een antilichaam vast dat bindt aan een specifiek marker-eiwit. Als je voelt dat het naaldje aan het micropartikeltje vast blijft zitten, weet je meteen welk eiwit je te pakken hebt: eentje van een kankercel of van een bloedplaatje.'

Betrouwbaarheid verhogen
'Met fluorescentiemicroscopie kon je de hypothese om wat voor eiwit het gaat ook al wel staven, vervolgt Oosterkamp, maar deze methode is nog verfijnder, en daarom een extra check. Door de metingen met de fluorescentie microscoop te combineren met de meting met een AFM hopen we de betrouwbaarheid van de meting te verhogen. Het kan namelijk ook voorkomen dat op een micropartikel beide soorten eiwitten zitten. Dan moet je je gaan afvragen: zitten die er in het bloed ook allebei al in, of hebben we ze tijdens het prepareren van het bloed voor de microscoop laten fuseren? Met AFM kun je dat controleren.'

(11 april 2006/HP)