|
gemaakt door allerlei nieuwe technieken om moleculen en cellen te isoleren. Daar heeft de wetenschap enorm veel van geleerd, en de afgelopen drie decennia is er dan ook een keur aan succesvolle geneesmiddelen op de markt gekomen. De laatste paar jaar leek deze molecuul-gerichte aanpak bovendien in een stroomversnelling te geraken door de vele vrijgekomen data van het Human Genome Project.
Geen groei
Maar gek genoeg is een explosie aan nieuwe geneesmiddelen uitgebleven. Ondanks alle nieuwe moleculaire 'targets' die door het genomics-onderzoek zijn blootgelegd, en ondanks de steeds stijgende bedragen die in de farmaceutische industrie worden gepompt, laten de jaarlijkse registratiecijfers van nieuwe medicijnen geen groei zien, schrijft Van der Greef.
Hoe komt dat? Het was toch juist het gedroomde ideaal van de farmacologie en de geneeskunde? Een medicijn ontwerpen dat reageert met precies dat ene molecuul dat het lichaam ziek maakt? Helaas, in de praktijk lukt dat vaak niet, meent Van der Greef. Dat ene vermaledijde molecuul blijkt bijvoorbeeld niet de centrale boosdoener. Of het geneesmiddel blijkt ongewenste effecten te hebben op biologische mechanismen die zich 'off-target' afspelen.
Schappen
Deze effecten worden vaak pas duidelijk tijdens klinische trials, of zelfs als het middel hoog en breed op de schappen van de apotheek ligt. Maar dan is het geld er al in geïnvesteerd. De grootste kostenpost in de farmaceutische industrie vormen dan ook de projecten die uiteindelijk niet tot een geneesmiddel hebben geleid. Het lijkt erop dat de 'target-based' aanpak zijn hoogtepunt heeft gehad, en dat een verdere verhoging van de productiviteit er niet in zit.
De oplossing is volgens Van der Greef een ware paradigmaverschuiving, die invloed zal hebben op alle fasen van het geneesmiddelenonderzoek. Het nieuwe paradigma zal een farmacologie zijn die is gebaseerd op de 'systems biology'. Simpel gezegd: op het idee dat een organisme meer is dan de som der cellen. Een organisme is een geïntegreerd systeem van onderling afhankelijke moleculaire en cellulaire processen.
Biostatistiek
Deze moleculaire processen in het levende lichaam kunnen sinds kort wetenschappelijk bestudeerd worden bij gratie van nieuwe analytische technieken om cellen, weefsels en bloed te bestuderen, en van geavanceerde manieren om grote hoeveelheden ingewikkelde data te verwerken, zoals biostatistiek en bioinformatica. De systems biology is dan ook een nieuw onderzoeksterrein. En de incorporatie ervan in de farmacologie is nog veel nieuwer. De onderzoeksgroep 'Analytical Biosciences' van het Leiden/Amsterdam Center for Drug Research speelt er, samen met TNO, binnen de kaders van het Center for Medical Systems Biology een voortrekkersrol in.
Diabetes
Voor de volksgezondheid is het essentieel dat er effectievere medicijnen komen, met minder bijwerkingen, voor multifactoriële ziekten die het hele lichaam beïnvloeden, zoals hart- en vaatziekten of type 2 diabetes. Daartoe is het nodig een volledige moleculaire beschrijving te maken van de ziekte vergeleken met een gezonde toestand, maar ook van de respons op een geneesmiddel: wat doet een geneesmiddel allemaal in het lichaam? Zo worden twee soorten datasets verkregen van moleculaire veranderingen tussen twee toestanden: gezond en ziek, en zonder en met medicamenteus ingrijpen. Deze datasets heten systems response profiles (SRP's).
Groepen
Met die datasets kun je heel veel doen, betoogt Van der Greef. Op het gebied van de geneeskunde kunnen ziektes bijvoorbeeld eerder ontdekt worden. Het moleculaire evenwicht is immers verstoord voordat de symptomen van de ziekte zich aandienen. Op het gebied van de farmacologie kun je SRP's gebruiken om patiënten met dezelfde ziekte in twee groepen te verdelen: een groep die wel op een geneesmiddel reageert, en een groep die dat niet doet. Dat levert een basis op voor verder, fijnmaziger onderzoek. Ook kun je SRP's van verschillende soorten proefdieren vergelijken, en zodoende het voor jouw doel meest geschikte proefdier selecteren.
Combinatiedrugs
SRP's kunnen ook gebruikt worden om combinatiedrugs te verbeteren en ontwerpen. Er zijn al combinatiedrugs op de markt voor bijvoorbeeld HIV, hart- en vaatziekten en kanker. Maar die zijn óf bij toeval ontdekt gedurende het wetenschappelijk onderzoek, of door trial-and-error in de klinische fase. Met behulp van een 'systems'-aanpak kunnen geneesmiddelen die niet blijken te werken, of te veel bijwerkingen hebben, opnieuw onder de loep worden genomen. Onderzoek moet uitwijzen of ze In combinatie met andere medicijnen misschien wel werken, of minder belastend zijn voor de patiënt.
Offers
Goedkoop is dit alles niet, waarschuwt Van der Greef, althans niet op korte termijn. En de omschakeling zal tijdrovend zijn. De infrastructuur moet veranderen en er moeten grote dataverzamelingen aangelegd en beheerd worden. Waarschijnlijk zal de 'systems'-aanpak het eerst zijn vruchten afwerpen aan het eind van de farmacologische pijplijn. Door SRP's te vergelijken van mensen die wel, en mensen die niet op een al geregistreerd geneesmiddel reageren, kan het geneesmiddel in een laat stadium worden verbeterd. Op korte termijn zullen beslissers in de farmaceutische industrie financiële offers moeten brengen, zegt Van der Greef. In het belang van de volksgezondheid en hun eigen commerciële succes op langere termijn. En laten ze vooral al die veelbelovende maar toch op het nippertje gesneuvelde geneesmiddelen in het achterhoofd houden die op dit moment hun grootste kostenpost zijn.
(HP/10-01-06) -------
Jan van der Greef en Robert N. McBurney, Rescuing drug discovery: in vivo systems pathology and systems pharmacology. Nature Reviews - Drug Discovery 4 (december 2005).
Tekst
http://www.nature.com/nrd/journal/v4/n12/full/nrd1904.html
Links
Onderzoeksgroep Analytical Biosciences
Prof. dr Jan van der Greef | 
