Mens te ingewikkeld voor bijna-onsterfelijkheid
 |
De meeste genen die iets te maken hebben met de mechanismen van veroudering zijn door de evolutie heen bewaard gebleven, en hebben ook hun tegenhangers in de mens. Omgerekend zou een mens dus met een paar eenvoudige manipulaties zo'n 600 jaar oud kunnen worden.
Kan dat? Nee, dat kan niet, zo slaan biomedicus Maris Kuningas, arts Simon Mooijaart en evolutiebioloog Jeroen Pijpe onmiddellijk iedere hoop op bijna-onsterfelijkheid de bodem in. Pijpe: 'Bovendien: gezond ouder worden is belangrijker dan heel lang met de nadelen van ouderdom moeten leven.'
Genen voor langlevendheid
Met de promoties van deze drie onderzoekers en een symposium, wordt 4 december de eerste fase afgesloten van een groot, grotendeels Leids, onderzoeksproject, waarin evolutiebiologen, genetici en medici samenwerkten om te achterhalen welke genen betrokken zijn bij het mechanisme van veroudering, en vooral bij de variatie in langlevendheid binnen één soort. Waarom haalt de ene mens in goede gezondheid de 100 en sterft de ander op 45-jarige leeftijd aan een hartaanval? En wat kunnen vlinders en fruitvliegen ons leren over veroudering?
Foutjes in de machinerie
Veroudering, zo definieert Jeroen Pijpe zorgvuldig, is de geleidelijke opeenstapeling van intrinsieke foutjes in onze cellulaire machinerie, die samen de vitaliteit aantasten, en kwetsbaar maken voor factoren die tot de dood leiden. Bij de een voltrekt dit proces zich sneller dan bij de ander. De verklaring voor de variatie binnen één soort zit hem voor een deel - voor 20-30%, schrijft Maris Kuningas - in de genen: genen die bij het onderhoud en de reparatie van het organisme betrokken zijn. Zoveel is bekend. Maar heel veel is nog niet bekend.
Vertaling van kandidaatgenen
Een belangrijk onderdeel van het onderzoeksproject was de vertaling van modelorganismen naar de mens. Kuningas en Mooijaart onderzochten een aantal kandidaatgenen, ontleend aan modellen zoals C.elegans, keken welke tegenhangers die genen in de mens hebben, en onderzochten of variaties daarin van invloed zijn op de variatie in functioneren en levensduur van oudere mensen. Hiervoor maakten ze gebruik van de proefpersonen die deelnamen aan de Leidse 85-plus studie. Van deze proefpersonen werden op hun 85e DNA en bloed afgenomen, waarna ze jaarlijks werden onderzocht op fysiek en geestelijk functioneren en op ziektes. Wanneer ze overleden werd de doodsoorzaak onderzocht. Zo vonden de onderzoekers diverse genen die invloed hadden op cognitie, cholesterolhuishouding, en hart- en vaatziekten en andere leeftijdsgerelateerde aandoeningen.
Vitamine D
Mooijaart: 'Dat wormpje C. elegans is een ideaal diermodel. Het heeft 959 netjes genummerde cellen, leeft maar een aantal weken, en is heel gemakkelijk te beïnvloeden: je besprenkelt het met vocht, waarmee je een gen uitschakelt, en beïnvloedt daarmee de leeftijd van het diertje. We weten ook welk gen daarbij een cruciale rol speelt: het gen DAF-12. Wij hebben onder meer gekeken welke menselijke genen het meest op DAF-12 lijken. Dat zijn er meerdere, waarvan wij de top 6 hebben onderzocht. Daar zit bijvoorbeeld de Vitamine D Receptor in, die betrokken is bij het functioneren van de hersens. Onze resultaten lieten zien dat genetische variatie daarin inderdaad invloed heeft op het cognitief functioneren.'
Insulinesignaalsysteem
Eigenlijk hebben alle onderzochte genen wel iets te maken met één systeem: het insulinesignaalsysteem. Kuningas: 'Je denkt bij dat woord al gauw aan suikerziekte, maar het is veel meer dan dat. In eenvoudige organismen is het eigenlijk het centrale systeem dat regelt hoe een organisme zijn energie verdeelt. Het heeft invloed op de vruchtbaarheid, de vethuishouding, maar ook op de reacties op celstress, en op het mechanisme van apoptose, dat maakt dat cellen zelfmoord plegen als schade niet meer te repareren valt. Het insulinesignaalsysteem is bij eenvoudige organismen misschien wel de kern van de hersenen. Maar ook bij de mens is het extreem belangrijk. Alleen: bij ons is het een heel uitgewaaierd complex geworden. Daardoor heeft één kleine ingreep niet zulke dramatische effecten als bij een eenvoudig organisme als C.elegans.' Mooijaart: 'Die worm heeft één insulinereceptor. De mens heeft minstens drie vergelijkbare receptoren, deels met overlappende functies.'
Vlinders die tegen de honger kunnen
Parend Bicyclus anynana stelletje. Het is de natte-seizoensvorm. (foto W.H. Piel)
Jeroen Pijpe onderzocht de Oost-Afrikaanse vlinder Bicyclus anynana. Het dier is een gewaardeerde kostganger in het Leidse evolutiebiologische lab, maar Pijpe gebruikte hem voor het eerst voor het onderzoek naar veroudering. Het bijzondere van deze soort is dat hij in twee vormen, twee fenotypen, voorkomt: vlinders die in het natte, warme en voedselrijke seizoen volwassen worden, en vlinders die dat in het droge, koudere en voedselarme seizoen doen. De vlinders uit het natte seizoen slaan snel aan het voorplanten, zien er ook opvallender uit met mooie oogvlekken, maar leven korter. De vlinders uit het droge seizoen stellen het voortplanten uit tot de regens weer komen, kunnen beter tegen honger, en leven langer.
Overlap
Pijpe: 'De switch van de ene naar de andere vorm is door de omgeving gestuurd. Daar is niets genetisch aan. Maar die switch, die deze vlinder zo bijzonder maakt, bood wel aanknopingspunten om de relatie tussen hongerresistentie en langlevendheid te bestuderen. Ik heb daarom twee kunstmatige selectie-experimenten gedaan: één voor een verhoogde levensduur en één voor hongerresistentie. Hiermee creëerde ik vlinders die genetisch langer leven. Wat blijkt nu? De langer levende vlinders lijken erg op de vlinders uit het droge seizoen in het wild. Dit betekent dat omgevingsfactoren tijdens de ontwikkeling bepalend zijn voor de levensduur. En dat ook de genen die de switch reguleren belangrijk zijn voor de regulatie van levensduur.' Welke genen dat zijn, is een van de onderwerpen van een nieuwe grote studie in Europees verband, LifeSpan genaamd. Pijpe: 'Het insulinesignaalsysteem blijft ook hier de meest interessante kandidaat.'
 Symposium
Met:
Meer informatie over het symposium (pdf) |
Mens is ingewikkeld
Onnatuurlijke labomgeving
Met een tweede complicerende factor wordt evolutiebioloog Jeroen Pijpe steeds weer geconfronteerd: onderzoek naar modeldieren betekent bijna altijd onderzoek in de onnatuurlijke omgeving van het lab. De sprong naar de mens in zijn gewone leefomgeving is dan wel heel groot. Pijpe: 'We moeten veel meer onderzoek doen in de natuurlijke omgevingen van dieren, of met dieren waarvan we die omgeving goed kennen, zoals ik met de vlinders heb gedaan. Een van de lessen die we hebben geleerd is dat je onderzoek in modelorganismen zo moet opzetten dat je er voor de mens nog meer aan hebt.'
-----
Maris Kuningas,
A study into genes encoding longevity in humans
Promotores: prof. dr. R.G.J. Westendorp en prof. dr. P.F. Slagboom
Simon Pieter Mooijaart,
Genetic determinants of healthy longevity
Promotores: prof. dr. R.G.J. Westendorp en prof. dr. P.F. Slagboom
Jeroen Pijpe,
The evolution of lifespan in the butterfly Bicyclus anynana
Promotor: prof. dr. P.M. Brakefield
Co-promotor: dr. B.J. Zwaan
Het Lang Leven project startte in 2002. Het is een samenwerkingsproject ouderengeneeskunde en moleculaire epidemiologie van het LUMC, de afdeling evolutiebiologie van het Institute of Biology Leiden en de afdeling evolutionaire genetica van de Rijksuniversiteit Groningen. Het onderzoek werd gefinancierd door IOP Genomics/Senter (Ministerie van Economische Zaken)
Links
-
De eeuwige jeugd (Universitaire Nieuwsbrief 06-03-07)
-
Fruitvliegen met overgewicht (Universitaire Nieuwsbrief 21-11-06)
-
Streaming filmpje prof. dr. Rudi Westendorp (90 seconden)
(27 november 2007/HP)