Natuurlijke reumaremmers?

Veni-winnaar Leendert Trouw: 'Op termijn zullen we waarschijnlijk beter in staat zijn om chronische gewrichtsontstekingen bij reumapatiënten af te remmen'.

Stijve, pijnlijke ledematen, moeilijk kunnen bewegen, intense vermoeidheid: het zijn veel voorkomende klachten van patiënten die lijden aan reumatoïde artritis, een vorm van reuma die zich kenmerkt door chronische ontsteking van gewrichten. Leendert Trouw, werkzaam bij de afdeling reumatologie van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC), heeft een Veni-subsidie gekregen om te onderzoeken hoe de gewrichtsontstekingen in stand worden gehouden. 'Ik denk dat we op termijn beter in staat zullen zijn om de chronische ontstekingen af te remmen.'

Autoimmuniteit
Reumatoïde artritis is een auto-immuunziekte. Kenmerkend voor auto-immuunziekte is dat het immuunsysteem lichaamseigen cellen en stoffen voor vreemd aanziet, waardoor er een afweerreactie tegen weefsel van het eigen lichaam in gang wordt gezet. 'Wanneer een gewricht ontstoken raakt, ontstaat er een ophoping van immuuncellen,' legt Trouw uit. 'Bij het afsterven van deze immuuncellen komt er DNA vrij. Dit zogenaamde extracellulaire DNA activeert op zijn beurt het complementsysteem, een verzameling van eiwitten die weer een immuunreactie oproept. Zo ontstaat er een vicieuze cirkel van immuunactivatie. Het gewricht blijft permanent ontstoken.'

Schematische weergave van het proces dat de ontsteking van gewrichten bij reumapatiënten in stand houdt.

Beschermende factoren
Er zijn twee factoren waarvan Trouw vermoedt dat ze de mens zowel direct als indirect beschermen tegen immuunactivatie door extracellulair DNA. Deze factoren luisteren naar de namen C4BP en factor H. Waarschijnlijk remmen zij de immuunactivatie direct door het complementsysteem in toom te houden, en indirect door extracellulair DNA aan zich te binden en daarmee activatie van het complementsysteem te voorkomen. Trouw: 'Hoe belangrijk deze factoren precies zijn bij het reguleren van auto-immuniteit, is echter nog onbekend. Dat is dan ook de hoofdvraag van mijn onderzoek.'

Experimenten in vitro
Het is niet mogelijk om de rol van C4BP en factor H binnen het menselijk lichaam zelf te onderzoeken. Trouw neemt daarom zijn toevlucht tot experimenten in vitro, ofwel in de reageerbuis. 'Je kunt dan bijvoorbeeld kijken wat er gebeurt met de activatie van immuuncellen door vrij DNA in serum, wanneer je C4BP en factor H uit dit serum verwijdert. Met dit soort experimenten heb je als onderzoeker heel precies in de hand welke processen je beïnvloedt.'

Experimenten in vivo
Daarnaast kan onderzoek met muizen uitkomst bieden, vertelt Trouw. 'We hebben muizen in ons laboratorium die zo gefokt zijn dat ze niet over C4BP en factor H beschikken. Door deze muizen te vergelijken met wildtype muizen die wél over deze factoren beschikken, kunnen we de beschermende werking ervan onderzoeken. We verwachten dat wanneer we een gewrichtsontsteking bij de muizen veroorzaken, de eerste groep ernstigere gewrichtsontsteking zal ontwikkelen dan de tweede groep.'

Deel van het C4BP-molecuul. Met de pijl is aangegeven waar extracellulair DNA aan het molecuul kan worden gebonden.

Behandeling
Als C4BP en factor H inderdaad de instandhouding van de ontsteking tegengaan, dan biedt dat volgens Trouw aanknopingspunten voor een betere behandeling van reumapatiënten. De synthetische complementremmers die in de huidige klinische praktijk worden getest, hebben weliswaar een directe remmende werking op het complementsysteem, maar zijn niet in staat om extracellulair DNA te binden zoals C4BP en factor H dat wel kunnen. De stimulatie van het complementsysteem door DNA wordt dus niet voorkomen door deze middelen. Daardoor is hun remmende kracht waarschijnlijk nog niet optimaal. 'Als we in de toekomst de concentratie of functionaliteit van C4BP en factor H in het bloed zouden kunnen verhogen, zou dat patiënten wellicht beter kunnen helpen,' aldus Trouw.

Kernkwaliteit
De Veni-laureaat zegt blij te zijn in een omgeving te werken waarin zowel veel klinisch onderzoeksmateriaal voorhanden is, als kennis over immunologisch (dier)onderzoek. De combinatie van die twee roemt hij als een van de kernkwaliteiten van zijn afdeling. 'Niets is mooier dan het vertalen van klinische observaties in patiënten naar experimenten in de reageerbuis en met muizen, om de aldus vergaarde kennis vervolgens weer ten goede te laten komen van de patiënt.'

 

(12 juni 2007/Tristan Lavender)