Genen voorspellen ziekteverloop

Jelle Goeman: 'Per patiënt heb je al snel 20.000 genmetingen. De klassieke statistiek is niet berekend op het verwerken van zulke grote hoeveelheden gegevens.'

Zou het niet ideaal zijn: een stukje tumorweefsel bij een kankerpatiënt afnemen en op basis van het genetische profiel kunnen voorspellen of de tumor zal uitzaaien of niet? Statisticus Jelle Goeman, werkzaam bij het LUMC, heeft een Veni-subsidie gekregen om statistische technieken te ontwikkelen voor het analyseren van grote hoeveelheden genmetingen. Om zo artsen te helpen bij het stellen van betere prognoses. En om meer te weten te komen over ziektes door gebruik te maken van kennis over de functies van groepen genen.

Microarray
Hoe kun je een genprofiel maken? 'Wetenschappers en medici maken gebruik van microarrays, kleine chips waarop stukjes genetisch materiaal worden geplaatst,' legt Goeman uit. 'Met behulp van deze microarrays kun je zichtbaar maken hoe actief bepaalde genen zijn. Als je dat bijvoorbeeld doet voor een groep patiënten met uitzaaiende kanker en voor een groep met niet-uitzaaiende kanker, dan kun je op basis van het genprofiel proberen onderscheid te maken tussen deze twee groepen. Die kennis stelt je hopelijk in staat om in een eerder stadium te voorspellen of een tumor zal uitzaaien of niet.'

Genfuncties
Daarnaast dient onderzoek met microarrays een fundamenteel wetenschappelijk doel, vertelt Goeman. 'Door te onderzoeken welke genen voorspellen of een tumor al dan niet zal uitzaaien, krijgen we meer inzicht in de functies van die genen.

Microarrays: kleine chips waarop grote aantallen DNA-spots (stukjes genetisch materiaal) worden geplaatst om te onderzoeken hoe actief bepaalde genen zijn.

Genen die uitzaaiende tumoren van niet-uitzaaiende tumoren onderscheiden, spelen blijkbaar - direct of indirect - een rol in het uitzaaiingsproces.'

Statistisch probleem
Zowel vanuit toegepast als fundamenteel wetenschappelijk oogpunt bewijzen microarrays dus hun nut. Aan het gebruik ervan zitten echter statistische haken en ogen. Vooral de grote hoeveelheid metingen per patiënt plaatst de onderzoeker voor problemen. Goeman: 'Per patiënt heb je al snel 20.000 genmetingen. De klassieke statistiek is niet berekend op het verwerken van zulke grote hoeveelheden gegevens. Om in de klassieke statistiek betrouwbare conclusies te kunnen trekken over de voorspellende waarde van genen, heb je voor elk gen dat je bekijkt minstens vijf patiënten nodig. Maar het is praktisch gezien natuurlijk onhaalbaar om 100.000 patiënten te onderzoeken.'

Gengroepering
In het kader van zijn Veni-project gaat Goeman nieuwe statistische methoden ontwikkelen, die beter berekend zijn op grote hoeveelheden genmetingen. Hoe hij dat doet? 'Ik maak gebruik van bestaande biologische kennis over genen. Er bestaan databases, zoals Gene Ontology (GO), waarin informatie over genen staat opgeslagen; bijvoorbeeld welke functie ze hebben. Op basis van die informatie kun je genen indelen in groepen die allemaal betrokken zijn bij dezelfde functie: genen die de celdeling reguleren, genen die zorg dragen voor de vernietiging van ongezonde cellen, etcetera. Door groepen genen te gebruiken als bouwstenen van je model, in plaats van individuele genen, kun je hopelijk volstaan met minder grote aantallen patiënten.'

Gene Ontology: een hiërarchische database waarin informatie staat opgeslagen over de functies van groepen genen (hoe lager in de hiërarchische boom, des te specifieker de functie). Rode vertakkingen corresponderen met genfuncties waarbij verschillen zijn gevonden tussen kankerpatiënten met een gunstig ziekteverloop en patiënten met een ongunstig ziekteverloop.

Biologische processen
Het onderzoeken van groepen genen heeft niet alleen statistische voordelen, maar dient daarnaast nog een ander belangrijk doel. 'Naast het ontwikkelen van betere prognose-instrumenten, wil ik ook meer inzicht krijgen in de processen die bepalend zijn voor het ziekteverloop van een patiënt,' vertelt Goeman. 'Welke genfuncties zijn bijvoorbeeld betrokken bij het uitzaaien van een tumor? Door één voor één groepen van functioneel verwante genen in je predictiemodel op te nemen, kun je kijken welke van die groepen toegevoegde waarde hebben voor de voorspelling, en welke functies dus een rol spelen bij het ontstaan van uitzaaiingen. Mijn werk gaat daarmee verder dan het bouwen van statistische modellen alleen; ik probeer er ook nieuwe biologische inzichten mee mogelijk te maken.'

(22 mei 2007/Tristan Lavender)